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烈性病毒的克星 人类健康的卫士
发表时间 2018-11-26 09:19 来源 本站原创

  ——记中国工程院院士侯云德

  编辑 杨兰

  2018年1月8日,国家科学技术奖励大会在北京人民大会堂举行。在热烈的掌声中,中共中央总书记、国家主席、中央军委主席习近平向获得2017年度国家最高科学技术奖的中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所侯云德院士颁发了奖励证书。国家最高科学技术奖自2000年正式设立至今,已有29位科学家获奖。每位获奖者奖金500万元人民币。

  2018年3月,侯云德院士获“影响世界华人大奖”终身成就奖。

  侯云德出生在江苏省常州市,10岁?#38498;螅?#20182;一边摆摊、捕鱼、养鸡,一边读书,12岁时以全校第一的成绩从凯?#20013;?#23398;毕业。1943年,他考入当时全国有名的省立常州中学,1955年毕业于武?#21644;?#27982;医学院(现华中科技大学同济医学院) ,毕业后分配?#22870;?#20140;中央卫生研究院微生物系病毒室,开始了他长期的病毒学研?#21487;?#28079;。

  几十年来,侯云德在分子病毒学基础研究、引领我国基因工程药物研制、主导建立我国传染病防控体系等方面作出了巨大?#27605;住?#22312;国内外杂志上发表科学论文约400余篇,主要著作9部,部级以上成果20余项,获国家最高科学技术奖1项,中国家科技进步一等奖1项、二等奖7项,获国家自然科学二等奖1项、卫生部科技进步一等奖10项,获国家新药证书7个。

  在前苏联的第一步

  20?#20848;?0年代,中国医学病毒学研究刚?#25484;?#27493;,一些病毒性疾病,如麻疹、脊髓灰质炎、流行性乙型脑炎、流行性感冒危害?#29616;亍?/p>

  1958年,侯云德到前苏联莫斯科伊凡诺夫斯基病毒学研?#20811;?#25915;读副博士学位,师从戈尔布诺娃教授,主要研究副流感病毒。3年间,他夜以继日埋头专?#26657;?#22312;病毒学研究领域实现了突破:

  ——首次发现Ⅰ型副流感(?#21830;?病毒存在着两个亚型,并澄清了?#21830;?#30149;毒是否对人有致病性这个当时尚未解决的问题。

  ——首次阐明了?#21830;?#30149;毒的溶血活性与细胞融合活性是由病毒的同一特性引起的。

  ——首先建立了一种病毒溶血抑制试验,用以研究具有溶血活性的病毒的抗原关系。

  ——首次发现在单层细胞培养上?#21830;?#30149;毒可引起同种细胞的急性融合,并阐明了融合机理。

  1962年,前苏联医学科学院组织的专家组以无记名投票的方式同意并通过了他副博士和博士论文。前苏联高等教育部于1962年?#35780;?#36234;过副博士学位,直接授予侯云德苏联医学科学博士学位。这在伊凡诺夫斯基病毒所几十年的历史上是前所未有的。

  20?#20848;?0年代,国?#23460;?#20256;学界均?#38498;?#20113;德的方法作为重要研究手?#21361;?#20182;的有关著述也受到广泛重视。

  ?#21830;?#30149;毒可引起细胞融合的现象是1958年日本人岗田(Okada)发现的,他发现?#21830;?#30149;毒可使小鼠腹水瘤细胞在试管中经震荡发生融合。

  侯云德是在1961年发现了?#21830;?#30149;毒可使单层细胞发生急性融合,并阐明了其原理。1966年Nell将此发展为异种细胞融合技术,这一技术作为一种经典的细胞融合技术,曾广泛应用于病毒学、遗传学、细胞学和免疫学研究中。

  主要科研成果

  在侯云德获得2017年度国家最高科学技术奖时的获奖理由中是这样描述的——他不仅是我国基因工程药物的开创者,也是我国现代医药生物技术产业的引领者,更是我国现代传染病综合防控技术体系的总设计师。

  多年来,侯云德在病毒学研究领域里辛勤耕耘,成果丰硕,使他逐步成长为我国杰出的战略科学家。

  分离了我国的副流感病毒Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型。在留苏回国后的一年多时间里,他首次在国内分离到副流感病毒Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型,阐明了1962—1964年间北京地区呼吸道主要病毒的流?#26143;?#20917;。

  对我国传统中药黄芪的抗病毒和对干扰素的作用进行了开拓性研究。研究发现,黄芪可以抑制某些病毒的繁?#24120;?#21487;以诱生干扰素,增加NK细胞的活性,促进19S抗体形成细胞的产生sIgA水平,增加二倍体细胞在体外的存活寿命。并在临床?#29616;?#23454;了黄芪可预防感冒,发现了黄芪与干扰素的协同作用。

  发现人脐血白细胞具有较强的干扰素诱生能力。20?#20848;?0年代中后期,侯云德发现人脐血白细胞具有较强的干扰素诱生能力,在此基础上培育出高干扰素诱生能力的新城疫病毒株NDV-F系,又制定了人白细胞干扰素的分离、提取和纯化流程,最终研制成当时可用于临床的干扰素制剂。

  由于20?#20848;?0年代的临?#24067;?#20154;白细胞干扰素由人血制备,需8000毫升血才能制备1毫克干扰素,因此价格极为昂贵。

  1977年,候云德敏锐地觉察到这是一项极具前景的新技术,如果将干扰素基因导入到细菌中去,使用这?#22336;?#34893;极快的细菌作为“工厂”来生产干扰素,将会大幅度提高产量并降低价格。

  研制出包括α1b、α2a、α2b、γ等亚型的基因工程干扰素系列产品。其中重组α1b、α2a、α2b型干扰素已于1992年、1999年获得国家新药证书。重组α1b型干扰素是国际上?#26469;?#30340;一类新药产品,也是我国第一个基因工程多肽药物。

  成功组建成原核高效表达载体。pBV220系列及pBV320系列通用型高效表达载体。

  干扰素研究。侯云德对干扰素的研究是?#21451;?#31350;副流感病毒开始的。

  70年代中后期,侯云德对人白细胞干扰素的诱生及纯化进行了深入的研究,发现人脐血白细胞具有较强的干扰素诱生能力,选育出高产病毒株NDV-F系,最终研制成临床级干扰素制剂。

  1979年,他创立了干扰素mRNA在非洲鲫鱼?#28079;?#32454;胞翻译系?#24120;?#30001;于操作系统简便而受到当年国际干扰素大会的高度?#20848;郟?#38543;后被选入著名的《酶学方法》系列丛书。

  1982年,他发表了《α型干扰素cDNA克隆与表达》的论文,成为我国基因工程研究的开创性文献之一。随后他于1983年采用TGATG序列成功地使融合的α1型干扰素蛋白,1984年,他在研究重组干扰素基因表达载体的研究。

  1987年,他和他的学生组建成温控型的原核高效表达载体pBV220系?#23567;?990年又组建成带?#24615;?#26680;增强?#21451;?#24207;列的pBV320系列通用型高效表达载体。

  近年来,他又在干扰素基因的?#33041;臁?#23548;向干扰素的研制、妊娠干扰素及中国人基因组干扰素等位基因方面取得了突破。1992年,他发现并克隆与表达了中国人α1型干扰素基因的2个新等位基因,进而证明新发现的α1c/d型基因在一部分中国人中占有优势。1987—1992年,他经基因?#33041;?#33719;得活性有明显改善并具有应用前景的α1/86D干扰素突变体及γ干扰素与上皮生长因子融合蛋白。1992年,他克隆并表达了可能与生?#25104;?#29702;有关的中国人ω干扰素基因。1992年研制成一?#24535;?#26377;肿瘤细胞导向性的脑?#20837;?#24178;扰素。这些成果使我国干扰素研究能够密切跟踪国际前沿动向,并有所创新。由于他在我国基因工程干扰素方面的开拓性?#27605;祝?#26366;连续两届作为中国的代表出任国际干扰素协会理事。

  痘苗病毒基因组的结构与功能的研究。痘苗病毒是最大的动物病毒,它的基因组结构与功能的研究是当今病毒学中的一项重大课题,在理论和应用上均有重要意义。

  早在1984年,侯云德就构建了我国痘苗病毒疫苗株(天坛株)的基因文库,经10年努力,已全部完成该病毒全基因组(189,274kb)的测序与分析。这是我国以多项重要发现为前提而完成的国内最大的一个生命体的完整基因组序?#23567;?/p>

  1985年,侯云德在英国《普通病毒学杂志》上首次发表了痘苗病毒基因组的HindⅢP片?#21361;?#34917;充更正了国外学者的结论,随后被国外其他学者所证实。

  1989年,他发现痘苗病毒血凝素是免疫球蛋白超家庭的新成员,这是对已知功能的一个病毒蛋?#36164;?#20110;该家庭的首例报道。该工作首先被英国牛津大学的同行所验证,由该校免疫球蛋白超家庭权威Williams博士推荐给美国《实验医学杂志?#35775;?#23457;发表,引起了有关国际权威科学家的关注。研究痘苗病毒的Moss博士(美国国立卫生研究院)、研究病毒免疫学的Oldstone博士(美国Scripps Clinic研究基金会)以及研究HLA分子结构的Wiley博士(哈佛大学)先后来信肯定了该项发现并作出高度?#20848;邸?#33521;国和美国学者在该工作的基础上继续研究,在痘苗病毒及其他痘苗病毒蛋白中发现了更多的免疫球蛋白超家庭成员。该项成果被认为是对病毒的起源与进化及病毒与宿主关系的研究具有重要启发意义,是前驱性著述。

  1990年,侯云德发现痘苗病毒 HindⅢK片段编码一种丝氨酸蛋白酶抑制蛋白,该蛋白可能与痘苗病毒的毒力有关。1992年,他发现我国痘苗病毒疫苗株与国外哥本哈根株的基因组序?#24615;?#20391;翼区存在较大差异,为比较和阐明痘苗病毒的毒力机制提供了重要线索。这使我国痘苗疫苗株基因组结构与功能研究在国际上具有了较高的学术地位。

  新甲流疫苗研制。2009年,全球突发甲流疫情,国外上万人死亡。在国务院领导下,成立了由卫生部牵头、38个部门组织的联防联控机制,侯云德作为专家组组长,针对防控中的关键科技问题开始了多学科协同攻关研究。

  在侯云德的带领下,我国仅用87天就率先研制成功新甲流疫苗,成为全球第一个批?#25216;?#27969;疫苗上市的国家。

  侯云德依据文献和初步研究结果,提出甲型流感疫苗要一次接?#32622;?#30123;,使我国能在全球最早完成临床实验,解决了疫苗短缺问题。清华大学作为第三方系统评估结果表明,我国甲流应?#28304;?#26045;大幅度降低了甲流的发病率与病死率,产生直接经济效益254.8亿元,间接经济效益26.7亿元,社会收益1779至2683亿元。

  当时,世界卫生组织专家建议注射两剂,侯云德说:“新甲流疫苗,打一针就够了。”并进行了详细阐述。世卫组织专家认为是可行的,根据中国经验修改了“打两针”的要求。

  2009年的甲流疫情,中国取得了8项世界第一的研究成果,实现了人类历史上首次对流感大流行的成功干预。这一重大研究成果获得了世卫组织和国际一流科学家的高度赞赏,并获2014年国家科技进步一等奖。

  丙肝根治药物研制。在担任传染病防治国家科技重大专项技术总师期间,侯云德非常重视国际上丙肝根治药物的研发进展,前瞻性地指出通过多靶点用药可治愈丙?#21361;?#32780;后2010年美国研发的直接抗病毒新药在临床?#29616;な当?#32925;治愈率超过90%。侯云德大力鼓励国内企业加快丙肝根治药物研发,并呼吁政府为丙肝治疗药物建立快速审评通道。在侯云德的指导下,以凯因科技为代表的行业企业不仅开发出一类新药长效干扰素,?#37096;?#21457;出首家国产全基因型、全口服的丙肝根治药物,治愈率超过97%,比肩国际最先进技术水平,为我国尽早消除丙肝提供技术保障。

  其它医学病毒基因组的克隆?#22836;?#26512;。侯云德从中国妇女性疣组织中分离克隆了一株人乳头瘤病毒6型,经测序鉴定为国际上的一个新变种。他阐明了慢性宫颈炎的病毒病因,并证明乳头瘤病毒16型、单纯疱疹病毒2型和巨细胞病毒与慢性宫颈炎的发病有密切关系,建立了单纯疱疹病毒2型基因组的基因文库。同时在实验室又研制成多种基因工程细胞因子和淋巴因子,并大力促进我国基因工程产品的产业化。

  多年来,侯云德在国内外杂志上先后发表科学论文250余篇,主要著作7部,获部级以上全国性的成果有14项。

  他于1981年编著了《干扰素及其临床应用》一书,这是我国干扰素研究方面的第一部论著,该书既有理论深度,?#32622;?#20999;联系临床?#23548;?#36824;概括了我国学者的研究成果,被评为1978—1981年?#28909;?#22269;优秀科技图书。

  他于1985年主编的《病毒基因工程原理与方法》一书,是中国学者根据国内经验编写的第一部基因工程技术专著,对于推动基因工程技术在我国的应用起到重要作用。

  1990年,他编著了100多万字、跨度极大的《分子病毒学》的全部章节,系统介绍了各科病毒的分子结构与功能,概括了国内外及作者的研究成果,?#20174;?#20102;80年代国际上分子病毒学的研究进展,是我国病毒学界的一部最为全面、系统的病毒学专著。

  由于侯云德的特殊?#27605;祝?994年10月召开的第三届亚太医学病毒大会肯定了他对医学病毒学做出的突出?#27605;祝?#25480;予荣誉奖励。

  构筑防控体系 引领基因工程

  2003年的SARS事件刻骨铭心,构筑我国现代传染病防控技术体?#24403;?#25552;升到国家战略日程。

  2008年,79岁的侯云德被国务院任命为“艾滋病和病毒性肝炎等传染病防治国家科技重大专项”技术总师,设计了《2008至2020年重大专项降低“三病两率”和应对重大突发疫情的总体规划》。他一直?#24247;?#33021;力建设的重要性,以“集成”防控理念,布置了病原体快速发现和鉴定、五大症候群监测、网络实验室体?#21040;?#31435;,使我国成功应对了国内和国际数次重大传染病疫情。

  2010年,我国科学家在全球首次发现和确定了“蜱咬病”机理——发热伴血小板减少综合征的病原为新型布尼亚病毒感染。

  2013年,我国又在全球首次发现并成功应对了人感染H7N9禽流感病毒疫情,4天内成功分离和确定病毒。

  2011年,我国在7天内溯源新疆脊灰野病毒来?#22253;?#22522;斯坦,1年内?#25351;次?#22269;无脊灰状态,这一成就被WHO称为全球脊灰防控的“典范”。

  2014年2月,西非爆发埃博拉疫情,我国派出传染病防控队伍,在西非塞拉利昂建立了高等级生物安全实验室,广泛开展包括埃博拉、寨卡、黄热、猴痘等高致病病毒的监测、检测和培训工作。至此,我国现代传染病防控能力已经具备走向世界、实现关口前移的防病能力。

  侯云德成功研发了我国首个基因工程药物及系列生物工程药物,成为我国生物基因工程药物的奠基者和生物科技成果转化的引领者。

  他研制的8种基因工程药物已转让到国内十余家企业,使上千万患者得到救?#21361;?#20135;生了数十亿人民币的经济效益。这对我国在?#27597;?#24320;放初期的科技成果转化具有重要的指?#23478;?#20041;。

  1987至1996年间,侯云德连续三届任我国863生物技术领域首席科学家,指导了我国医药生物技术的布局和发展。在此期间,我国在乙肝等基因工程疫苗、重组人干扰素等基因工程药物等领域取得了巨大成就。使我国生物技术研发机构成十数?#23545;?#21152;,18种基因工程药物上市,生物技术产品销售额增加了100多倍。

  作为医学病毒学专家,侯云德奠定了我国分子病毒学基础研究、引领了我国基因工程药物研制、主导建立了我国传染病防控体系。几十年来,他一直和各种烈性病毒作斗争,在随时可能爆发的“火山口”上守护,为人类传染病防控构建了一座坚固的堡垒。

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